明武宗正德四年冬，王陽明謫官期滿，由貴州龍場驛丞升任江西廬陵知縣。
次年四月，都禦史楊一清、太監張永聯名揭發劉瑾謀反篡位，劉瑾翌日伏法被誅。
及至十月，王陽明奉旨回朝，出任南京刑部清吏司主事，隨後朝覲入京。
正德七年十二月，升任南京太仆寺少卿。
正德九年四月，又擢南京鴻臚寺卿。
此後兩年多，王陽明棲居南京期間，弟子門人大增，除處理政務及論道講學外，王陽明的大多精力都用在了選輯《朱子晚年定論》上。
明武宗正德十一年八月，經兵部尚書王瓊舉薦，王陽明又擢升都察院左僉都禦史，巡撫南、贛、汀、漳等地。
“王陽明赴任之前，南中地帶已是盜亂四起，南贛汀漳巡撫連換數任均不能止兵息戈。”
“山賊聚結守險，搶劫商賈，對抗官府，規模越鬨越大，南安府屢次破城，官員被殺，百姓受害，局勢常常處於失控狀態。”
“王陽明上任伊始，少年習得的軍事韜略和精湛武藝便開始嶄露頭角，他在調查研究敵情的基礎上，通過夜審老吏、截獲情報，清除內奸、行十家牌法，組建民兵、操練軍隊等一係列手段，很快掌握了南贛平亂的主動權。”
“隨後，王陽明或用重兵圍剿，或用謀略智取，先後平定了漳州詹師富、溫火燒，招安了龍川盧珂，清剿了橫水謝誌山、桶岡藍天鳳、浰頭池仲容等多處賊寇。”
“短短一年三個月，王陽明率領書生和偏裨，便將為患數十年的盜亂鏟除殆儘，取得南贛大捷，旋即晉升右副都禦吏，受封世襲錦衣衛百戶，再晉副千戶特權。”
“明武宗正德十四年正月，王陽明因祖母病重提出致仕，未獲批準。”
“同年六月，奉命前往福建戡處叛軍；”
“十五日途徑豐城時，得知寧王朱宸濠在南昌密謀造反，王陽明旋即潛回吉安，先後於十九日、二十一日緊急奏陳《飛報寧王謀反疏》《再報謀反疏》。”
“與此同時，手無兵權的王陽明，一邊督率吉安知府伍文定等，力邀江西在任及致仕官吏備戰，在袁州聚集各道兵馬，加緊征調糧草、製造兵械戰船；”
“一邊又假裝傳檄各地赴江西勤王，施以離間計致信寧王朱宸濠的左右偽相，令其不敢輕舉妄動。”
“及至七月一日，勤王兵卒未到，發現中計的朱宸濠，旋即帶兵先後攻陷九江、南康，正值鏖戰安慶期間，王陽明趁勢領兵萬餘人出吉安，疾速攻占了寧王的南昌大營。”
“朱宸濠回師救援期間，雙方在鄱陽湖決戰十餘天，直至二十六日活捉朱宸濠，寧王叛亂全程曆時一月即宣告兵敗。”
“明武宗正德十四年八月，待至王陽明南昌獻捷，武宗朱厚照已經自號威武大將軍率軍南下。”
“王陽明上疏諫阻期間，遭遇勾結寧王叛亂的張忠、許泰等近臣陷害，誣稱王陽明串通寧王謀反在前、起兵平叛在後，並要求其將寧王放回湖中，由皇帝親自擒獲。”
“而後，一度陷入被動的王陽明經太監張永指點，不得已重新上書言明皇帝及其寵臣的功績後，方才逃過一劫。”
“曆經三番獻俘蹉跎後，一路溯江南返的王陽明行至銅陵，不由憤懣揮毫寫下《銅陵觀鐵船歌》，寄情鐵船慨歎前路多艱。”
“次年六月，王陽明不顧再遭冤陷的風險，又一次來到南贛，大閱士卒，傳教戰法，維護了明王朝的政權穩定。”
“南昌平叛兩年後，明世宗朱厚熜登基稱帝，急召王陽明等人進京論功行賞，後因朝廷內部鬥爭激烈，王陽明升任南京兵部尚書、參讚機務後便草草收場，他奏請記功的將士也大多被明升暗降，最終廢黜殆儘。”
李白：憤憤不平的王陽明拒不赴任，退而請求回籍省親。
同年十二月，王陽明受封特進光祿大夫、柱國、新建伯，世襲，歲祿一千石，然不予鐵券，歲祿不發。
明世宗嘉靖元年正月，王陽明上疏辭讓新建伯爵，沒能得到批準；
同年二月，其父王華去世，王陽明還鄉丁憂；
同年七月，王陽明再次上疏請辭爵位，依然未予批準。
此後數年，王陽明長期棲居浙江，不問政事。
明世宗嘉靖六年，兩廣地區思恩、田州民族首領盧蘇、王受造反，王陽明得旨起複，出任都察院左都禦史，總督兩廣及江西、湖廣軍務。
出征途中，王陽明提出了招撫為上策，征剿為輔助的平叛策略。
同年十二月，王陽明率軍抵達思恩，盧蘇、王受不戰而降；
嘉靖七年二月，王陽明揮師南寧，思田叛亂迅速平息；
嘉靖七年七月，八寨、斷藤峽盜亂進剿殆儘，思田靖亂全麵獻捷。
王陽明的肺結核病情因戰事而進一步惡化。
他數次上疏朝廷，乞求告老還鄉養病，但始終未得批複。
平定思田叛亂後，王陽明於當年八月，不等朝廷回複便啟程返鄉。
十一月二十九，王陽明在歸鄉途中，於江西南安府大庾縣青龍鋪在船上病故，臨終前留下遺言：此心光明，亦複何言。
王陽明死後，靈柩於次年回歸紹興故裡，葬於山陰洪溪。
然而，朝廷卻認為王陽明在沒有得到命令的情況下，就啟程歸鄉，屬於擅離職守，因而停止其爵位的世襲，不封諡號，禁止陽明學。
儘管如此，陽明門人仍然四處建立陽明祠，傳播陽明學。
直到隆慶元年，新即位的明穆宗朱載坖才同意，追授王陽明為新建侯，諡號文成；
次年又允許王家後人世襲新建伯爵位。萬曆十二年，王陽明從祀孔廟，為明朝有資格從祀孔廟的四人之一。
王陽明繼承儒家民本思想，提出治國理政必先親民、愛民。
主政江西廬陵期間，上任伊始便公開上疏爭辯，為民減免苛捐雜稅。
巡撫南贛戡亂時期，王陽明在籌集平叛軍餉過程中，通過向朝廷具陳上表《疏通鹽法疏》，諫言改革南贛官鹽征稅流通管理體係，繼而達成了籌響不加重稅負，辦事不驚擾民眾的良性治理；
南贛由亂到治階段，王陽明又基於民本思想，再度上表《議南贛商稅疏》，諫言將南贛地區征得鹽稅用之於民，恢複經濟建設，減輕百姓負擔，有力促進了南贛地區的社會經濟恢複性發展。